摘要： 补体是人体免疫系统的一部分，参与先天免疫、获得性免疫，还与组织再生、肿瘤生长等有关。它在人体正常生理活动中发挥重要作用，...

补体是人体免疫系统的一部分，参与先天免疫、获得性免疫，还与组织再生、肿瘤生长等有关。它在人体正常生理活动中发挥重要作用，很多疾病发生也与补体异常相关1,2。在越来越受关注的补体抑制剂开发中，全身型重症肌无力（gMG）是热门方向之一。MG是由自身抗体介导的神经-肌肉接头（NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病。据施福东教授团队基于中国三级医院住院登记系统患者数据的研究显示，MG 发病率约为0.68/10万，属神经系统罕见病范畴。针对这一适应症，国内外已有多款补体抑制剂上市或者在临床试验阶段，这些药物在分子类别，给药方式和药代动力学方面都具有多样性，呈现出开发的迭代。

随着越来越多补体药物进入中国，我们访谈了神经系统疾病专家，由gMG切入，解读补体如何在罕见病领域带来治疗方式的迭代和疾病管理的改善。而从补体疗法开发的新节点和新趋势，也可以一窥补体疗法向更多疾病拓展的潜力和可能性。

疾病相关补体级联反应3

01 、gMG进入靶向治疗时代

MG疾病具有异质性，存在多种不同类型的自身抗体，其中抗乙酰胆碱受体（AChR）自身抗体最常见，在全身型MG中占比85%-90%4,5。而在AChR抗体阳性gMG发病机制中，补体起到非常重要的作用。

据天津医科大学总医院神经内科主任医师杨春生介绍，自身抗体与神经-肌肉接头（NMJ）突触后膜的AchR结合，形成抗原抗体复合物，激活补体级联反应，形成膜攻击复合物（MAC），破坏突触后膜的形态，AChR数量减少，最终损害了神经肌肉间的信号传递和肌肉收缩，从而引起gMG相关的骨骼肌无力、易疲劳等症状。这个过程中，自身抗体介导的补体系统激活发挥着非常重要的作用，因此，补体抑制剂成为近年来gMG新药研发的重要方向之一。

杨春生表示，根据《2020年中国重症肌无力诊疗指南》，MG治疗目标为“双达标”，即MG干预后状态的分级，达到微小状态（MMS）或更好，且治疗相关副作用（CTCAE）小于等于1级。也就是说，一方面患者经治疗后没有任何因肌无力引起的相关症状，只有专业的神经肌病医生检查可发现某些肌肉轻微无力，另一方面指该治疗未引起副作用或症状轻微，不需要医疗干预。而传统治疗如糖皮质激素，长期应用副作用较多，可能造成向心性肥胖、高血压、糖尿病、骨质疏松，严重的可能导致缺血性股骨头坏死等，约有20%~30%患者，经过多重免疫抑制剂或者激素的治疗，仍然会出现症状的明显加重或者波动，需要应用丙球蛋白或者血浆置换治疗。

他认为，随着近些年单抗类药物开始进入国内，很多重症肌无力患者应用这些药物带来良好的症状控制，同时也减少对于激素或者传统免疫抑制剂的依赖，起到既控制病情，同时又减少长期用药副作用的问题。目前来讲，临床可能还是有一部分的患者面临着一些治疗难题。但是与以往相比，随着多种单克隆抗体药物在临床应用，gMG患者双达标的比例逐渐在提高。

而作为临床医生，杨春生对于补体药物的未来发展也表示出更多的期许：“我们希望有更多的补体相关的药物问世，补体参与的一些免疫病可选择的药物更多。除了种类的增多，希望药物的剂型也有改变，现在主要以静脉输液制剂、短效为主，未来可能引入长效，从静脉制剂变成皮下注射制剂，有一些新的剂型可以和血浆置换联用。”

02 、补体药适应症与新靶点的双向扩展

补体系统失衡与很多疾病的发病有重要的关联，有研究显示，由补体介导的疾病不少于100种，涵盖眼部疾病、肿瘤、自身免疫疾病、神经退行性疾病、肾脏疾病和血液系统疾病等。临床应用上的巨大潜力，让补体药物开发近年来越来越受业界关注。据不完全统计，20多款补体药物在进行临床开发。

实际上，补体机制发现可以追溯到20世纪初，但因为补体系统复杂，药物开发难度大、门槛高。直到首个C5补体抑制剂才获批上市，新药开发领域获得疗效及安全性的验证，补体药物进入快速发展阶段。

可以看出，补体是罕见病药物开发的重要方向之一，而由罕见病适应症切入，逐步到多适应症的拓展是一条较为清晰的开发路线。从罕见病到常见病的适应症拓展，以及更多靶点方向目前看来是补体药物领域重要的趋势。多元化的靶点产品既增强已有补体抑制剂对疾病的控制，也带来适应症拓展的可能。

近些年来，很多药企以不同姿态切入罕见病药物开发领域，跨国药企阿斯利康即是非常具有代表性的参与者，阿斯利康对罕见病领域非常重视，以补体药物作为其入局的重要方向，可以说是最早进入补体领域的探索者之一，投入高、布局广。公司也很重视中国罕见病市场，积极推动相关药物上市，以及研发、生态的本土化布局。跨国药企在罕见病和补体领域深耕的姿态和布局或也将带来更多突破的可能性。