PFS提升超70%！国产Lag3单抗有望提升PD-1联用疗效

摘要： 当地时间5月30日至6月3日，全球肿瘤学最高水平学术盛会、一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将在芝加哥召开。其...

当地时间5月30日至6月3日，全球肿瘤学最高水平学术盛会、一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将在芝加哥召开。其中，连续5年入选ASCO的国产LAG-3抗体LBL-007壁报数据亮眼，显示出提升PD-1单抗+化疗联用疗效的潜力，有望成为复发或转移性鼻咽癌（R/MNPC）一线治疗的新标杆。

更值得关注的是，此项Ⅱ期数据验证了Lag3单抗在实体瘤治疗中，不仅可提升PD-1单抗的疗效（包括ORR、PFS以及潜在的OS获益），且安全性与依从性良好、毒性有限。由此出发，以LBL-007为代表的LAG3单抗将有潜力革新多种实体瘤联合疗法。

PFS提升幅度超70%，从鼻咽癌出发的实体瘤多点布局策略

作为经商业化验证的新靶点，LAG3吸引了全球众多药企的押注。据弗若斯特沙利文，截至2024年11月，LBL-007是全球临床进度前三的靶向LAG3的临床阶段单克隆抗体之一（除唯一上市的LAG3靶向药物外），也是同类抗体中首款被证实对鼻咽癌有效的抗体。

包括鼻咽癌在内的多种实体瘤，由于PD-L1高表达和大量非恶性淋巴细胞浸润的特征，免疫治疗（即PD-1单抗）+化疗联合疗法被推荐为新的一线治疗标准，患者获益显著。而LAG-3的加入似乎进一步提升了PD-1单抗的疗效。

此次壁报公开的II期数据显示，接受LBL-007、替雷利珠单抗和化疗联合治疗的患者，其客观缓解率（ORR）达到了83.3%，相较于仅使用替雷利珠单抗联合化疗的69.5%，提升了近20个百分点。这表明，LBL-007的加入显著提高了复发性或转移性鼻咽癌的临床缓解率，实现肿瘤的缩小或稳定。

更值得关注的指标是无进展生存期（PFS）的显著延长。联合LBL-007治疗组的中位PFS达到了15.8个月，相比替雷利珠单抗+化疗9.6个月的历史数据，提升幅度超70%。延长超6个月的PFS意味着患者在接受联合治疗后，能够更长效地维持病情稳定、减缓疾病进展，为患者争取到关键的治疗窗口期，同时极大地改善患者的生存质量和预后。

总生存期（OS）数据虽未成熟，但有获益趋势，有望超越替雷利珠单抗+化疗联用方案的显著生存获益。

此外，在食管鳞癌、头颈部鳞癌及鳞状非小细胞肺癌患者中也观察到较好的疗效，提示多种实体瘤治疗方案的潜力。特别在鳞状非小细胞肺癌患者中，LBL-007联用疗法ORR达到25.0%。

停药比例低于PD-1+化疗联用方案，安全性与依从性良好

最新II期数据显示，LBL-007联合治疗方案中停药比例为4.8%，低于替雷利珠单抗+化疗5.3%的历史数据，表明其安全性与依从性良好。

从药物设计端来看，LBL-007为靶向LAG3的全人源IgG4单克隆抗体，靶向LAG3的独特表位，能以高亲和力与LAG3结合，并阻断LAG3与所有四种已识别免疫抑制配体结合。与LAG3结合后，LBL-007诱导有效的细胞内吞作用，抑制细胞表面的LAG3表达，从而进一步阻断配体相互作用及增强免疫应答。在此前公开的Ib期数据中，LBL-007剂量递增阶段未观察到剂量限制性毒性（DLT），推荐II期剂量为400mg。

作为全身内科治疗方案，化疗药物本身具备较强的全身毒性反应，可能引发一系列不良事件，长期使用化疗会导致3级及以上的急性中毒反应，如急性黏膜炎及大出血。

而从此次II期临床试验来看，虽采用了四药联合方案，但与单纯使用替雷利珠单抗联合化疗相比，加入LBL-007后，没有观察到新的不良反应信号。这意味着，LBL-007的加入并未改变整体的安全性轮廓，并未显著增加额外的安全性风险，且未出现新的安全性问题，显示出可控的安全性。换言之，受试者所面临的安全性风险仍主要来自化疗药物。

LAG3单抗，将为广泛的实体瘤PD-1联用疗法带来新标准

此次ASCO公开的安全性和有效性数据，意味着LAG3单抗LBL-007联合替雷利珠单抗及化疗有潜力成为复发或转移性鼻咽癌一线治疗的新标准，有望逐步拓展至更广泛的中晚期实体瘤市场，为广大肿瘤患者带来更有效的治疗选择。

LAG3是活化T细胞上的一种免疫检查点受体。抗LAG3抗体通过与LAG3结合，阻断其与配体相互作用，抑制信号通路，促进T细胞的增殖和细胞因子分泌，从而恢复肿瘤免疫监视。目前正在开发或已开发靶向抗LAG3的抗体用于治疗各类实体瘤。

LAG3抑制剂联合抗PD-1/PD-L1药物使用已显示出巨大的协同潜力。联合疗法能更有效地调节T细胞功能，增强免疫系统识别及攻击肿瘤的能力，以恢复被抑制的效应T细胞功能，增加激活的CD8+及CD4+T细胞数量，并提高其靶向肿瘤细胞的能力。关键是，大量研究表明，与PD-1单药疗法相比，这种联合疗法可以显著提高缓解率，使癌症治疗中PD-1抗药性的重大难题得到解决。

FDA批准、全球首个联合获批上市LAG3靶点抗体组合relatlimab+纳武利尤单抗已经印证了这一联合疗法的潜力：2022年3月，FDA批准首款亦是唯一一款LAG3靶点抗体组合Opdualag（relatlimab与抗PD-1抗体纳武利尤单抗联合使用），用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。相比标准治疗方案纳武利尤单抗单药，Opdualag方案的中位无进展生存期可延长一倍以上。

在其商业化上市后的首个完整年度，Opdualag2023年全球销售额达6.27亿美元；2024年销售额为9.28亿美元，同比增长48%，距成为“重磅炸弹”药物仅一步之遥。

在临床前研究中，LBL-007与Opdualag的LAG3抗体成分relatlimab类似药物相比，表现出优越的肿瘤生长抑制作用和疗效。聚焦复发或转移性鼻咽癌适应症，LBL-007研究团队正在积极推进关键III期临床试验，以进一步验证这一联合疗法的优势，加速LBL-007在全球范围内的临床试验及商业化进程。

另外，临床研究数据显示，LBL-007联合PD-1抑制剂在多种肿瘤类型中均表现出良好的协同抗肿瘤效果及良好的安全性。除晚期鼻咽癌外， LBL-007与PD-1抑制剂的联合疗法正于中国及全球就多种实体瘤适应症进行II期临床试验，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌及食管鳞状细胞癌。